卵巣機能の低下と卵巣の老化緩和について

卵巣機能低下に関するレビューが発表されていましたので一部ご紹介いたします。

Reproductive Biology and Endocrinology (2022) 20:156

女性の出生率は、20 代前半でピークに達します。 その後生殖能力の低下が続き、 35 歳以降に顕著に低下すると報告されています。これは、異数性の増加と流産率の上昇に関連し、卵巣予備能の量的および質的低下によって特徴付けられます。したがって、年齢は妊娠成立に重要な要素であります。
卵巣機能低下（DOR) では、発育卵胞中の顆粒膜細胞層が分泌するエストラジオールと抗ミュラー管ホルモン (AMH) が少なく、高用量のゴナドトロピンを必要とし卵巣刺激に対する反応が低下します。このため、女性が持って生まれた卵胞の有限プールの老化を潜在的に遅らせる方法をよりよく理解することへ関心が高まっています。

この報告では、AMH、血管内皮増殖因子 (VEGF)、ニューロトロピン、インスリン様増殖因子 1 (IGF1) 、ミトコンドリア機能/機能不全など、老化に関与するさまざまな因子について、 また、ビタミン D、コエンザイム Q、およびデヒドロエピアンドロステロン (DHEA) の使用が卵の老化を軽減し、生殖能力の向上につながる可能性についても述べているのでご紹介いたします。

①AMHについて
AMH は、卵胞形成がゴナドトロピンに依存しない段階の重要な卵巣内調節因子であり、年齢とともに減少する原始卵胞の間接的なマーカーです。AMHは一次卵胞の顆粒膜細胞で産生され、卵胞のサイズが 6 mm 未満の小さな胞状卵胞で最高レベルに達します。胞状卵胞では、AMHの大部分は卵丘細胞によって分泌されます。閉鎖卵胞と黄体では、AMHは検出されません。 前胞状卵胞および胞状卵胞の卵胞膜細胞からも少量分泌されると報告されています。月経周期には依存せず、採血で測定でき、血清AMHと採卵数の相関が報告されており、卵巣過剰刺激症候群のリスクを最小限に抑えるためにも使用されます。 さらに、卵胞液の AMH レベルは、ART における顆粒膜細胞のアポトーシス率をみることができます。

②VEGF（血管内皮増殖因子）について
VEGF は、血管新生の促進によりゴナドトロピン非依存性の卵胞形成に重要であり、加齢卵胞で増加します。VEGF、特に VEGFa、およびその受容体である VEGFR1 と VEGFR2 は、哺乳動物の卵胞形成における調節因子であり、それらの発現レベルは卵胞が成熟するにつれて増加すると報告されています。Araujoらは卵胞での VEGF 発現は、初期段階から排卵前段階への成熟発達を徐々に促進し、卵胞の直径と正の相関があると報告しています。
VEGF を卵巣の血液供給に直接注入すると、血管新生に影響を与え、一次卵胞と二次卵胞の数を増やし、卵胞閉鎖症を減らすことができるという報告があります。またウシでは、VEGF 投与により二次卵胞の数が増加し、霊長類では、VEGF阻害剤の投与により、二次卵胞の内皮細胞が減少し、胞状卵胞の形成が阻害されるという報告もあります。
卵胞膜血管系の形成が不十分な場合、低酸素症は卵母細胞の代謝の変化と卵母細胞の細胞内pHの低下につながる可能性があり、紡錘体の形成を悪化させ、染色体異常や卵胞閉鎖症の増強を引き起こす可能性があります。加齢に伴うVEGF レベルの上昇は、生殖年齢の高い女性におけるゴナドトロピンの上昇と、ミトコンドリア機能障害における卵胞性低酸素症やエネルギー合成の低下に対する代償反応によるものである可能性があります。

③ミトコンドリアについて
ミトコンドリアの機能とダイナミクス（形態変化・分裂・融合）は卵胞形成の調節因子であり、老化によって損なわれます。ミトコンドリアは、卵胞形成と卵胞老化のすべての段階で重要であります。ミトコンドリアの数、機能、ダイナミクスは、卵胞を構成するすべてで加齢とともに変化することが報告されています。加齢は、ミトコンドリア機能障害と関連しています。 最適なミトコンドリアの機能は、正常な染色体の分配にとって重要です。 したがって、ミトコンドリアの機能不全は、染色体異常や減数分裂のエラーによる第一極体の放出障害により、高齢の女性で発生率が高くなると報告されています。 さらに、ミトコンドリアの機能不全は、卵母細胞内の ATP 産生の減少と酸化ストレスの増加につながる可能性があります。  卵巣反応の悪い患者や 38 歳以上の女性から得られた卵丘細胞では、卵胞のミトコンドリア機能が著しく損なわれていることが報告されています。 van der Reestらが、卵母細胞におけるミトコンドリア機能障害および加齢に伴う活性酸素の蓄積は、卵の質の低下と直接関連しており、成熟の停止、受精の停止、胚発生の障害、および胚の異数性の増加を引き起こすと報告しています。

年齢が上がるにつれて、体の抗酸化能力が低下し、休止状態の卵胞が蓄積された活性酸素に長時間さらされ、mtDNA の潜在的な突然変異や機能障害につながります。この異常な mtDNA 数が多かれ少なかれ、卵母細胞の質、受精、着床への影響しているのではないかという報告があります。

④IGF-1
IGF-1 はゴナドトロピン依存性卵胞形成の重要なパラクリン モジュレーター（酵素活性を調節する）であり、卵胞液で年齢やDORにより減少します。

IGFはDNA 合成を促進し、細胞の増殖と分化に関与し、アポトーシスを抑制することが知られている。人間の研究では、卵胞液のIGF1レベルは、卵胞の発育、胚の質、および臨床的妊娠率と相関することが指摘されている。
思春期以降、血清 IGF1 発現は次第に減少することが報告されています。Fouany MRらはIVF を行なっている女性にDHEAを補充すると、反応の悪い女性の IGF1 発現が増加すると報告している。若いコントロールと比較して、DOR や高齢女性は、卵胞液 IGF1 の値が有意に低いことが観察されています。

⑤ニューロトロピンファミリーについて
ニューロトロピンファミリーは、卵胞形成のゴナドトロピン非依存および依存段階の調節因子であり、老化した卵胞内でBDNFレベルが低下します

ニューロトロピンは成長因子ファミリーであり、ヒトを含む哺乳動物の卵巣機能の調節因子として同定されています。 このファミリーは、脳由来神経栄養因子 (BDNF)、神経成長因子 (NGF)、ニューロトロピン 3 (NT3)、およびニューロトロピン 4/5 (NT 4/5) で構成されています。 初期の生殖細胞の生存、卵胞発育、ステロイド産生、極体の放出による卵の成熟、および排卵に関係していることが報告されています。 Buyuk Eらは、ニューロトロピンの中のBDNFは、卵巣老化の影響を受けることを実証しています。

Wu LMらはマウスの実験で、慢性ストレスにより採卵数が減少し、胚盤胞形成率が低下し、胞状卵胞でのBDNF発現が減少したことを報告しています。さらに、BDNFによる治療はこれらの影響を打ち消すことができたということです。

 

卵の老化を軽減し、生殖能力の向上につながる可能性のある物質について

Reproductive Biology and Endocrinology (2022) 20:156の続きです。

①コエンザイムQ-10（CoQ10）
CoQ10レベルは年齢とともに低下し、CoQ10の補給は加齢に伴う卵巣予備能の低下率を緩和する可能性があります

CoQ10は、卵丘複合体や卵胞液を含む体内に存在する脂溶性の天然抗酸化物質であります。CoQ10は、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化および ATP 産生の必須成分であり、抗酸化物質として機能する脂質過酸化および DNA 酸化を防止する働きをしています。女性では、CoQ10レベルは年齢とともに減少し、FFのレベルは卵胞内に含まれる卵母細胞の質と相関すると報告されています。Ozcan PらによりCoQ10の補給は、ラットの卵巣予備能を老化から保護し、老化の影響を軽減すると報告されています。
Ben-Meir AらによるとCoQ10が老化の影響を改善するメカニズムの1つは、ミトコンドリアのDNA酸化を阻害し、卵母細胞のアポトーシスを阻害することと発表しています。老齢卵母細胞におけるミトコンドリア機能障害と DNA 断片化率の増加は、CoQ10 補給によって緩和されました。 

老化は卵母細胞を取り囲む卵丘細胞の数を減らし、アポトーシスを増加させます。
Zhang Mらは老齢マウスへのCoQ10の投与が、ミトコンドリア代謝を改善し、アポトーシスを減少させ、卵丘細胞数を回復させ、グルコース取り込みを刺激し、プロゲステロン合成を増加させることができたと報告しています。

さらにメタアナリシスで、CoQ10の経口補給を含む5つの無作為対照試験で、CoQ10の経口補給は臨床妊娠率を高め、DOR患者に有意な結果をもたらすと結論付けられました。

②デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）
デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）は、老化した卵巣の生殖能力を改善する可能性があります

DHEAは必須のプロホルモンであり、副腎皮質や卵巣でコレステロールからのテストステロン、エストラジオールの合成中に産生されます。年齢とともに低下することが観察されています。アンドロゲンは、原始卵胞を活性化することにより、一次卵胞の数を増加させることが報告されています。また顆粒膜細胞でFSH-受容体活性を促進し、ゴナドトロピン刺激に対する胞状卵胞の反応を増加させることが実証されています。アンドロゲンと同様に、DHEA は卵胞形成に重要であることが実証されており、DHEA の投与は、特に DOR または卵巣反応の悪い集団において、IVF の結果を改善する可能性があります。

DHEA の効果のメカニズムの 1 つは、IGF1 の増加により、ゴナドトロピンに対する反応を高め、卵の質にプラスの効果をもたらす可能性が報告されています。
別のメカニズムは、DHEAがミトコンドリアの鬱血と酸化的リン酸化の輸送を改善する。また、DHEAは老化した卵胞で行われる嫌気性代謝から好気性代謝にエネルギー産生をシフトし、卵丘細胞のミトコンドリアの酸素消費量を増加させます。

③ビタミン D 値は、生殖能力および妊娠転帰に正の相関がある

ビタミン Dは脂溶性のセコステロイドであり、日光にさらされると主に皮膚で合成されますが、食事から摂取することもできます。ビタミン Dの補充が卵胞の生存、成長、機能、成熟、AMH 産生を改善することが報告されています。ビタミン D値は、血清 AMH レベルに反映されるように、卵巣予備能と関連し、AMH の間に相関関係があるとも報告されています。 

Ozkan SらによるとIVF を受けている不妊女性を対象とした研究では、卵胞液の25-ヒドロキシビタミンDが高いほど、臨床妊娠率および着床率が有意に高いことが報告されています。しかし、妊娠率が低下するという報告もあり、卵胞液に関しては結果が様々です。
3件の前向き研究では、血清ビタミンDは、採卵数や受精率と正の相関があったと報告しています。Anifandis GMらは、ビタミンD値が20 ng/mL以上で、血清レベルが20 ng/mL未満の女性と比較して臨床的妊娠率が有意に増加し、サブグループ分析では、血清レベルが> 30ng/mLで妊娠の可能性が最も高いと結論付けています。